【人物与科研】大连理工大学包明教授课题组：基于二噁唑酮分子的可见光诱导铁催化乃春转移反应研究

导语

近几十年来，关于金属氮宾参与的乃春转移反应研究，已经取得了很大进展。二噁唑酮类化合物作为一类新型的乃春前体，可以由自然界中广泛存在的羧酸制备而成；与传统的有机叠氮以及亚胺碘苯类乃春前体相比，其制备过程具有安全、简便的特点。过渡金属催化的二噁唑酮类化合物的乃春转移反应，虽然已经取得了一定的研究进展，但通常局限于铱、铑、钌等贵金属催化剂。近日，大连理工大学包明教授课题组于晓强教授指导博士研究生发展了一种基于二噁唑酮分子的可见光诱导铁催化的乃春转移反应，成功实现了分子间C(sp³)–N、N=S及N=P键的构筑。基于理论计算和实验研究结果，课题组提出了通过可见光调控铁-二噁唑酮物种自旋态的改变，降低二噁唑酮分子活化转化能垒的反应机理。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202016234）。

包明课题组简介

本课题组的主要研究方向是分子的选择性转换方法学研究。通过采用分子催化、光催化、纳米催化等方法，开发高效、绿色分子转换新方法，实现具有复杂结构药物中间体、功能材料分子等精细化学品的简便、环境友好构筑。

于晓强教授简介

于晓强，教授、博士生导师。2006年于日本北海道大学获博士学位，2006-2009年加入日本北海道大学宫浦憲夫（Norio Miyaura）教授实验室此事博士后研究工作。2009年回国，在大连理工大学精细化工国家重点实验室任职，是教育部“光转化功能分子设计合成及应用”创新团队成员、大连理工大学“分子的高效活化转化与新物质创造”科研创新团队成员、大连理工大学—日本东北大学催化科学联合研究中心中方成员。2015年入选辽宁高等学校杰出青年学者成长计划。

包明教授简介

包明，教授、博士生导师。2001年于日本东北大学获博士学位，2001-2004年在日本产业技术综合研究所，先后以该所特别研究员和日本学术振兴会特别研究员的身份从事博士后研究工作。2005年回国，任大连理工大学精细化工国家重点实验室教授。中国化学会高级会员，中国化学会催化学会均相催化专业委员会副主任，大连理工大学—日本东北大学催化科学联合研究中心中方负责人，大连市纳米多孔材料与绿色催化重点实验室主任。2018年入选辽宁省“兴辽英才计划”科技创新领军人才。

前沿科研成果

基于二噁唑酮分子的可见光诱导铁催化乃春转移反应研究

酰胺骨架结构广泛存在于天然产物、药物分子及生物活性分子中，通过过渡金属催化酰基乃春转移的方式可以实现分子的直接酰胺化。二噁唑酮类化合物作为一类新兴的氮源，可以由自然界中广泛存在的羧酸制备而成。与传统的有机叠氮以及亚胺碘苯类乃春前体相比，其制备过程具有安全、简便的特点，近几年，关于这类分子的转化研究越来越受到人们的关注。目前，过渡金属催化的二噁唑酮类化合物的乃春转移反应研究已经取得了一定的进展，包括过渡金属铱、铑、钌等催化、导向基团辅助的C(sp²)–H酰胺化、分子内的C(sp³)–H酰胺化以及与有机硫试剂的亚胺化反应等。作为3d金属，铁不仅储量丰富、价格低廉，且生物兼容性好。根据绿色、可持续发展的理念，发展新的铁催化体系并将其用于二噁唑酮类化合物的乃春转移反应具有重要的研究价值。

理论计算结果表明，处于基态的FeCl₃催化剂在活化苯基取代的二噁唑酮底物时需要克服较高的反应能垒（∆G = 29.9 kal mol^-1）。然而，活性酰基乃春中间体在比较苛刻的反应条件（高温、紫外灯照射）下通常会发生Curtius重排。而当铁-噁唑酮物种处于四线态时脱除二氧化碳所需活化能则可降低至22.0 kal mol^-1。本课题组设想通过光调控铁-二噁唑酮物种自旋态的改变，开发一种在温和条件下即可实现的简单铁催化剂活化转化二噁唑酮类化合物的方法。

Scheme 1. Transition-metal-catalyzed nitrene formation and transformation with dioxazolones

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的设想及相关文献的调研，作者首先以3-苯基-1,4,2-二噁唑-5-酮（1a）和1,3-二苯基-1,3-丙二酮（2a）的反应为模型反应，对反应条件进行了优化。通过对催化剂、溶剂以及光源波长的筛选得出最优的反应条件：FeCl₃（15 mol%）、DCM （3 mL）、450 nm蓝光照射、40 ºC下反应16小时。

Scheme 2. Optimization of the reaction conditions

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了考察该可见光诱导铁催化的乃春转移反应的底物适用范围，我们对于不同的反应底物进行了探究（Scheme 3）。研究表明，在标准条件下，二噁唑酮分子可以与1,3-二羰基化合物（二苯甲酰甲烷类化合物和苯甲酰乙酸乙酯类化合物）很好地发生反应；当与其他含有活泼亚甲基的化合物如二苯基烷类化合物进行反应时，在加入AgNTf₂（15 mol%）为添加剂的条件下，反应也可以很好地进行。后续我们又对一些其他的乃春捕获试剂如硫醚、亚砜及有机膦类化合物进行了探究。对于亚砜类化合物，当催化剂FeCl₃的量降至10 mol%时仍可得到较高收率的目标产物；对于硫醚类分子，在FeBr₃（5 mol%）为催化剂时，反应几乎可以定量进行；而对于有机膦类化合物，当以FeCl₃（5 mol%）为催化剂时，在较短的反应时间内就可以得到极高收率的目标产物。

Scheme 3. Substrate scope

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了更深一步了解反应机理，作者进行了如下的机理探究实验（Scheme 4）：首先，采用单氘代及双氘代的二苯甲烷4a-d₁和4a-d₂与苯基取代的二噁唑酮1a进行同位素平行实验以及竞争实验，反应的K_H/K_D分别是1.1和1.4，证明分子间的氢原子转移过程（HAT）不是反应的决速步骤。其次，采用对甲基苯甲酰胺12与1,3-二羰基化合物2d在标准条件下进行反应，没有检测到产物3bd的生成，证明了酰胺不是反应的中间体。另外，通过苄基位亚甲基与1,3-二羰基化合物亚甲基的分子内及分子间的竞争反应，观测到1,3-二羰基化合物的亚甲基更容易与二噁唑酮分子发生反应。最后，当在苯基取代的二噁唑酮1a与苯甲酰乙酸乙酯4d的反应中加入3.0当量的自由基捕获剂BHT时，可以分离得到9%收率的BHT与酰基乃春中间体的加和物A；当加入3.0当量的TEMPO时，通过LC-HRMS测试，不仅检测到了TEMPO与酰基乃春中间体的加合物，也检测到了与1,3-二羰基化合物的加合物。以上结果表明反应经历了自由基的过程。

Scheme 4. Mechanistic studies

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步揭示反应的机理，作者还进行了理论计算研究（Scheme 5）。计算结果表明，处于基态的铁-二噁唑酮物种⁶INT1脱出CO₂时需要克服29.9 kal mol^-1的反应能垒，而该物种在四线态势能面上进行活化开环则需要克服22.0 kal mol^-1的能垒。此外，在四线态势能面上进行分子间的氢原子转移（HAT）时，仅需克服14.0 kal mol^-1的能量，进一步说明了HAT过程不是反应的决速步骤。另外，DFT计算表明，分子间的自由基重组更容易在六线态的势能面进行。

  Scheme 5. Energy profiles (in kcal mol^-1) for Fe-catalyzed nitrene transformation（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，以分子间的C(sp³)–N的构筑为例，给出了可能的反应机理（Scheme 6）：首先，基态的铁催化剂（六线态）与二噁唑酮分子配位，生成中间体⁶INT1，在可见光的照射下，该物种被激发并通过系间窜跃过程生成四线态的⁴INT1，随后通过N–O键及C–O键断裂脱除CO₂得到酰基乃春铁中间体⁴INT3。最后，⁴INT3经由连续的分子间的氢原子转移（HAA）、自由基重组、配体交换过程得到目标产物并再生催化剂，开启下一催化循环。

Scheme 6. Proposed mechanism（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：综上，作者发展了一种基于二噁唑酮分子的可见光诱导铁催化的乃春转移反应，成功实现了分子间C(sp³)–N、N=S及N=P键的构筑。该反应无需加入额外的光敏剂或者配体，反应条件温和且具有良好的底物适用性。结合理论计算及机理探究实验，作者认为该反应可以在温和条件下实现的关键在于：通过可见光调控铁-二噁唑酮物种自旋态的改变（六线态到四线态的转变）降低了二噁唑酮分子脱除二氧化碳时的活化能。

该工作以“Interweaving Visible-Light and Iron Catalysis for Nitrene Formation and Transformation with Dioxazolones”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202016234）上，第一作者为大连理工大学博士研究生唐晶晶。通讯作者为大连理工大学于晓强教授和包明教授（论文作者：Jing-Jing Tang, Xiaoqiang Yu, Yi Wang, Yoshinori Yamamoto, Ming Bao）。研究工作得到了国家自然科学基金（21572028，21372035）、国家区域创新与发展联合基金（U20A20143）、辽宁省自然科学基金（2019JH3/30100001，201602181）和辽宁省“兴辽英才计划”创新领军人才项目 （XLYC1802030）的资助。

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